胶质瘤基因组学研究

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Apr 29, 2024 02:57 AM

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一、概述

脑胶质瘤	描述
分类	LGG I、II、III GBM IV平均生存18个月（最恶性）
地域	欧美多
最恶性的	发病趋势呈上升趋势、年轻化
肿瘤类别	小种肿瘤（人少）
手术治疗	外扩切
药物治疗	几乎没有药，只有一个TM2，能延长6个月药物为什么少：血脑屏障
我校研究	汪秀星/汪强虎
起源	星状细胞，少突细胞，室管膜细胞

二、流行病学特征

2.1 问题

发病率低分类存在问题

Diversity of subtypes（病理分型/亚型的多样性）

Difficulties of standardization（不同的标准）

诊断方案存在较大变化

Technology（技术）

不同地区评估方案不同

Diagnostic sensitivity bias（诊断敏感性偏差）

肿瘤异质性

Different tumor types are usually grouped together（不同的肿瘤类型通常会聚在一起）

May miss associations with subtypes（可能错过与亚型的关联）

TCGA癌症/CTGA脑胶质瘤

2.2 年龄性别特征

年龄：35岁以后出现发病率的升高，持续增高至80岁，随后出现下降趋势；

性别：男性发病率略高于女性，是女性的1.6倍。

2.3 地域

欧美更高

2.4 危险因素

胶质瘤的危险因素：原因不明

多发性神经纤维瘤

• NF-1 and NF-2

Von Hippel-Lindau syndrome

• VHL

Li-Fraumeni syndrome

• TP53

Turcot’s syndrome

• APC

Basal cell nevus syndrome (Gorlin syndrome)

• PTCH

Familial glioma

2.5 GWAS筛选

Genetic variants- GWAS（GWAS筛选）

Two groups using GWA approaches identified novel glioma susceptibility genes

UK/US study- 521,318 SNP genotypes in 1,878 cases and 3,670 controls for discovery with candidates replicated in 3 independent sets

5 loci- TERT, CDKN2A/CDKN2B, RTEL1, PHLDB1,CCDC26

UCSF/TCGA/Mayo- 275,895 variants in 692 cases and 3,992 controls with candidates replicated in an independent set

2 loci- RTEL1 and CDKN2B

（细胞扩增不受控制）

2.6 职业暴露/风险因素

职业暴露：（有一些研究，但没有直接很强的证据）

氯乙烯

炼油厂和石油加工厂

农业暴露（杀虫剂、除草剂、杀菌剂）

从事农业或者居住于农场（农场主）已经被发现增加脑肿瘤发病风险。33个研究的荟萃分析提示，农民的脑肿瘤发病风险增加1.3倍，但是具体哪一种化学物质是致癌物仍不清楚。

辐射

电离辐射：诱导基因组突变，基因组打断掉，基因组会自己接起来，接的时候会发生突变，产生ROS，氧化应激浓度高的话，会产生氧化自由基，会打断基因组，但是不是连续的，连续的才会打断

医学诊断：CT和增强CT（脑部），胸透是瞬间的

原子弹幸存者

高频辐射：手机？？

紫外线杀菌（不是消毒）蓝灯：吸引苍蝇紫外：照30min，打断DNA，主要是对细菌此外产生臭氧也能进行氧化

10,834 patients treated with radiation for tinea capitis（头藓） between 1948-1960 （1948-1960年间，10,834名接受头癣放射治疗的患者）

Mean 1.5 Gy exposure to the brain surface （平均 1.5 Gy 暴露于脑表面）

Increased relative risk for: （以下情况的相对风险增加：）

Meningioma 9.5 (n=19) （脑膜瘤 9.5 （n=19））

Glioma 2.6 (n=7) （胶质瘤 2.6 （n=7））

Nerve sheath tumors 18.8 (n=25)

（神经鞘瘤 18.8 （n=25））

Dose-response relationship found with RR approaching 20for exposure to 2.5 Gy

（暴露于 2.5 Gy 时，RR 接近 20 时发现剂量反应关系）

烟草：无直接关联

饮酒：大多数研究无关联

饮食：

亚硝胺基化合物：暴露是胶质瘤的风险因素，摄入抗氧化剂可以降低胶质瘤发病风险；

红肉：增加48%的胶质瘤发病风险。

三、临床特征

3.1 分类系统

根据肿瘤的生长方式，胶质瘤可以分为两类：

局限性胶质瘤（毛细胞型星型细胞瘤）

弥漫性胶质瘤根据

WHO中枢神经系统肿瘤分类（2007年，第四版）

弥漫性胶质瘤可分为II、III和IV级

按照病理：

弥漫性星型细胞瘤（WHO II级）具有大量增生的胶质纤维，伴有轻中度核异型和明显活跃的核分裂象。少突胶质细胞瘤(WHO lI级)表现为细胞边界清楚、胞浆透明，有位于细胞中央的圆形细胞核，呈蜂巢样排列。

间变性少突胶质细胞瘤(WHO III级)表现为明显的细胞核异型性和血管增生。

GBM（多形性胶质母细胞瘤，WHO IV级），

作为最有侵袭性的胶质瘤，

有瘤组织内细胞丰富，瘤细胞大，明显核异型，核分裂多见，血管内皮细胞增生，可见大量的不成熟血管（缺营养运输的不太好），可合并大片出血（血管不太完善）和坏死。

原发的GBM多发生于55岁以上的中老年患者，而继发的GBM多发生于年龄小于55岁患者中，是由低级别胶质瘤发展而来，占GBM的5％～10％。

3.2 ★胶质瘤的分子生物学标记（红色整个都要记下来）

强烈推荐

胶质纤维酸性蛋白（GFAP）：

表达于向星形胶质细胞分化特征的胶质瘤以及60%～70%的少突胶质细胞瘤（I级证据）

异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）：

80%以上的低级别胶质瘤（如星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和混合性少突星形细胞瘤以及继发性胶质母细胞瘤）存在IDH1基因第132位点杂合突变（I级证据）

Ki-67：判断肿瘤预后的重要参考指标之一（I级证据）增殖相关

染色体1p/19q杂合性缺失（1p/19q LOH）：少突胶质细胞瘤的分子遗传学特征（I级证据）。

少突胶质细胞特异性核转录因子（Olig2）：主要表达于少突胶质细胞核；

上皮膜抗原（EMA）：分布于正常上皮细胞膜及上皮或间皮来源的肿瘤，如室管膜肿瘤；

p53蛋白：在星形细胞起源的胶质瘤或继发性胶质母细胞瘤中，TP53基因突变率达65%以上（II级证据）；

表皮生长因子受体vIII（EGFRvIII）：采用特异性EGFRvIII单抗检测高级别胶质瘤，作为靶向治疗的突破口，已应用于临床（III级证据）。

O6－甲基鸟嘌呤－DNA－甲基转移酶（MGMT）：胶质母细胞瘤检测MGMT。可预测患者预后。

神经元特异核蛋白（NeuN）：主要用于胶质神经元肿瘤及神经细胞瘤的诊断及鉴别诊断。

KIAA1549-BRAF融合基因：毛细胞型星形细胞瘤的该基因检出率约为60%~80%。

分子生物学标记	作用
胶质纤维酸性蛋白（GFAP）	表达于向星形胶质细胞分化特征的胶质瘤以及60%～70%的少突胶质细胞瘤（I级证据）
异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）	80%以上的低级别胶质瘤（如星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和混合性少突星形细胞瘤以及继发性胶质母细胞瘤）存在IDH1基因第132位点杂合突变（I级证据）
Ki-67	判断肿瘤预后的重要参考指标之一（I级证据）增殖相关
染色体1p/19q杂合性缺失（1p/19q LOH）	少突胶质细胞瘤的分子遗传学特征（I级证据）。
少突胶质细胞特异性核转录因子（Olig2）	主要表达于少突胶质细胞核；
上皮膜抗原（EMA）	分布于正常上皮细胞膜及上皮或间皮来源的肿瘤，如室管膜肿瘤；
p53蛋白	在星形细胞起源的胶质瘤或继发性胶质母细胞瘤中，TP53基因突变率达65%以上（II级证据）；
表皮生长因子受体vIII（EGFRvIII）	采用特异性EGFRvIII单抗检测高级别胶质瘤，作为靶向治疗的突破口，已应用于临床（III级证据）。
O6－甲基鸟嘌呤－DNA－甲基转移酶（MGMT）	胶质母细胞瘤检测MGMT。可预测患者预后。
神经元特异核蛋白（NeuN）	主要用于胶质神经元肿瘤及神经细胞瘤的诊断及鉴别诊断。
KIAA1549-BRAF融合基因	毛细胞型星形细胞瘤的该基因检出率约为60%~80%。

3.3 胶质瘤的分级

胶质瘤分级的7项基本原则：

瘤细胞密度

瘤细胞的多形性或非典型性，包括低分化和未分化成分

瘤细胞核的高度异形性或非典型性，出现多核和巨核

具有高度的核分裂活性

血管内皮细胞增生（出现肾小球样血管增生）

坏死（假栅状坏死）

增殖指数升高

3.4 流程图

3.5 手术策略

最大范围安全切除肿瘤：（首选）

适用于：局限于脑叶的原发性高级别胶质瘤（WHO III~IV）和低级别胶质瘤（WHO II）

推荐采用显微神经外科技术，以最小程度的组织和神经功能损伤获得最大程度的肿瘤切除，并明确组织病理学诊断。

肿瘤部分切除术、开颅活检术或立体定向（或导航下）穿刺活检：

适用于：优势半球弥漫浸润性生长者、病灶侵及双侧半球者、老年患者（>65岁）、术前神经功能状况较差者（KPS<70）、脑内深部或脑干部位的恶性脑胶质瘤和脑胶质瘤病。

高级别胶质瘤——主要推荐

放疗时机：

HGG包括胶质母细胞瘤、间变星形细胞瘤、间变少突细胞瘤、间变少突星形细胞瘤，术后应尽早开始放疗。

靶区和剂量：

GTV：为MRI T1增强图像显示的术后残留肿瘤和（或）术腔。

CTV1：为GTV外扩2 cm，剂量46~50 Gy。

CTV2：为GTV外扩1 cm，剂量10~14 Gy。

放/化疗联合：

替莫唑胺（TMZ）75 mg/m2同步放化疗，并随后行6个周期的TMZ辅助化疗。

低级别胶质瘤——主要推荐

• 放疗时机：

– 对肿瘤完全切除者：

若预后因素属低危者可定期观察；

若预后因素属高危者应予早期放疗。

– 对术后有肿瘤残留者：

早期放疗。

• 靶区和剂量：

– GTV：MRI FLAIR/T2加权像上的异常信号区域。

– CTV：GTV或/和术腔边缘外扩1~2 cm。

LGG放疗的总剂量为45~54 Gy，分次剂量为1.8~2.0 Gy。